近年来，发达国家纷纷制定国家生物战略，加速抢占生物技术的制高点。生物酶制剂及相关工业菌种的开发作为生物制造产业的核心技术，堪称生物制造业的“芯片”，也成为我国大力发展、重点投入的高新技术产业之一。

生物酶制剂，顾名思义，主要源自生物，具有用料少、催化效率高、高度专一性、反应条件温和、降低能耗等特点，目前已被广泛应用于医药、化工、饲料、食品、能源等多个领域。

近些年，国际酶制剂市场迎来快速发展。2021年全球酶制剂市场规模达到65.2亿美元，平均年复合增长率为7.34%，预估2024年全球酶制剂市场规模为69.4亿美元。

与此同时，虽然国内酶制剂产业也在快速发展，但鉴于我国起步相对发展较晚，且国内市场过去长期受制于跨国企业中龙头公司的垄断，我国酶制剂产业总体规模仍与全球发达国家有不小差距， 2021年中国酶制剂市场超过39亿元人民币，总产量为189万吨，与2019年全球65.2亿美元的市场规模而言，仍相形见绌。

表1. 全球授权酶制剂相关专利数量排名TOP10企业机构

来源：中科院机构知识库

从酶制剂的细分应用领域分析，目前排名前三的领域分别为食品饮料、生物燃料和洗涤剂，分别占据26%、18%、14%，精细化工和医药制造领域的酶应用占比总和仅5%左右。

实际上，我国的酶生产应用和全球酶制剂应用的总体方向基本一致，食品工业和洗涤占据绝对优势地位，而在医药制造、精细化工领域又与国外有显著差距。

以医疗酶制剂为例，国外医疗用酶的生产成本在销售额的30%-35%，研发投入占销售额的10%，而国内生产成本高达70%-80%，但研发投入占销售额平均不足1%，这导致国内自产的酶制剂不仅技术落后、生产效率低下，产品也较为低端。

图1. 我国主要酶制剂产品占比

来源：药渡

值得一提的是，在生物催化领域，随着酶法工艺逐渐替代化学法工艺，固定化酶技术应运而生。

该技术主要是将生物活性酶加载在树脂等酶载体上，以提高游离酶对敏感环境的耐受性和操作过程中的稳定性，大幅缩减应用和生产成本。固定化酶技术因此成为全球酶制剂企业的重要攻坚方向。

研究表明，经固定化后的酶,可以借助载体的保护作用或者与载体之间相互作用,保护酶蛋白的空间构象，进而提高对pH、温度、重金属离子等影响因素的耐受性。常用技术方法如下表：

表2. 常用固定化方法特点

来源：凯莱英整理

由于传统酶固定化方法各有缺陷，因此出现了两两结合的改进方法，如吸附-交联、吸附-包埋、交联-包埋等，能优势互补，保证酶活的同时提高热稳定性和pH稳定性。

此外，定向酶固定化和共固定化酶技术也是具有一定优势的固定化方法。前者能使蛋白酶分子的特定位点与载体结合，让载体上的酶分子排列有序，活性位点朝向载体表面外侧排列，由此实现酶定向固定化，该方法可以使底物易于进入，从而提高固定化蛋白酶的活性和稳定性。

后者是将多种酶同时逐层地固定化在同一载体上,使得整个固定化酶体系的活性明显增强，酶之间不仅可以协同发挥作用，且底物能在连续酶之间形成传递，简化反应步骤，提高生产效率。

相关案例如表3所示：

表3. 固定化酶技术方法

来源：西安工程大学学报

除了固定化酶技术外，固定化酶载体也是全球酶制剂企业关注的重点领域。

由于载体材料的结构和性能对酶的活性保持和应用至关重要，所以选择合适的材料种类和性能非常关键，要求材料带有能与酶发生反应的官能团，具有大的比表面积和多孔结构，不溶于水、强度好、无毒、无污染等。

一般用于酶固定化的载体主要包括无机材料、天然聚合物、人工合成载体等，常见材料见下表：

表4. 固定化酶所用的载体材料

来源：西安工程大学学报& https://doi.org/10.1007/s12010-023-04838-7

全球酶制剂开发人员还将高效的工具酶应用到合成生物学中，以代替传统化学合成中的催化剂的使用。

其主要优势在于固定化酶具备高效的酶活及催化效率、反复套用多次后酶活依旧保持，并可缩短工艺路线，催化底物范围广兼具降本增效、绿色环保、反应安全等优势。

以生物酶法生产西他列汀为例，应用固定化转氨酶（固定材料为环氧树脂）时，在重复利用第20次时仍能保持99%的高转化率，残余酶活在88%-90%。改进方法后，采用固定化酶（固定材料为海藻酸钠）催化相同底物时的转化率虽有所降低，但显著提升了套用20次的残余酶活（92%-94%）。

总体而言，共价结合的固定化酶技术具有分离简单、不对称转化过程成本低廉、反应条件温和、环境友好、操作简便等优势，易于工业放大，值得深耕推广。

凯莱英医药集团（股票代码:002821.SZ/6821.HK，以下简称“凯莱英”）敏锐地瞄准合成生物学在制药生产领域的巨大潜力，将沉淀多年的技术优势完美融合，创新开发了连续性固定化酶技术，搭建成熟的连续性固定化酶专项技术平台。

研发团队基于不同酶蛋白的分子特性开发了多种形式的固定化方法（吸附、共价结合、交联等），适用于各种类型酶蛋白，如转氨酶、酮还原酶、脂肪酶、酰基转移酶等，并开创性合成了上百种固定化载体，并从中筛选出最优质且有普适性的超过40种无机、多孔硅基、聚乙烯醇、金属亲和等系列的常用载体。

在连续性固定化酶设备方面，凯莱英还自主研发了以连续反应器为主的从实验室小试、公斤级测试到吨级生产的多种全系列连续固定化酶反应器。可连续完成不同形式酶固载，减少至少40%设备清洗和固定化酶转移操作时间；亦可完成不同类型连续固定化酶催化反应，显著减少设备使用量和提高反应效率，实现数十倍甚至上百倍的产能提升，且无需进行繁琐的酶分离或回收操作，有效简化后处理工艺。

从化学合成到合成生物学，从游离酶到固定化酶，从传统固定化酶到创新固定化技术再到连续性固定化酶技术，酶制剂的技术革新既是一部科学创新的演变与发展史，也是人类对科学永恒的探索与发现史。科学永无止境，期待全球科研人员及制药企业能继续深入探索，不断开发更先进的酶制剂技术，及早应用到全球医药制造生产中。

 References

 参考资料

1、20240207-民生证券-蔚蓝生物(11.930, 0.00, 0.00%)-603739-深度报告：顺应大健康趋势，看好酶制剂、益生菌长期业务发展

2、20240226-国投证券-合成生物学行业专题系列二：生物制造产业升级，医药行业多点开花

3、酶固定化技术的最新研究进展，潘虹,陆天炆,王晓军,洪一楠，西安工程大 学学报，2024年2月

4、https://mp.weixin.qq.com/s/SdNDK_5pYVWxgKT6IHRTTQ

5、https://mp.weixin.qq.com/s/fsFjvHS7gJK3n8bL-xC6FQ

6、https://doi.org/10.1007/s12010-023-04838-7